【關(guān)注】體外診斷試劑臨床試驗樣本全流程管理專家共識
發(fā)布時間：2022-11-09 09:04:47
國家藥品監(jiān)督管理局制定了一系列體外診斷試劑（ＩＶＤ）臨床試驗相關(guān)政策及指導(dǎo)原則，對ＩＶＤ臨床試驗的科學(xué)性與規(guī)范性提出了更高的要求，有助于推動我國ＩＶＤ產(chǎn)業(yè)的規(guī)范發(fā)展，提升臨床試驗?zāi)芰Α?/section>為進一步規(guī)范ＩＶＤ臨床試驗樣本管理，針對試驗用樣本來源、編號、保存、使用、留存、銷毀等全流程關(guān)鍵環(huán)節(jié)，結(jié)合相關(guān)指導(dǎo)原則和最新政策要求，致眾科技股份有限公司蔡從利博士作為專家組成員，與湖北省藥物與醫(yī)療器械臨床評價學(xué)會及中國藥理學(xué)會藥物臨床試驗專業(yè)委員會綜合領(lǐng)域的專家們共同制定了《體外診斷試劑臨床試驗樣本全流程管理專家共識》，旨在為ＩＶＤ臨床試驗研究人員提供參考和指導(dǎo)，為ＩＶＤ臨床試驗用樣本全流程管理提供操作規(guī)范。近年來，隨著生命科學(xué)技術(shù)的迅猛發(fā)展，體外診斷試劑（ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ，ＩＶＤ）行業(yè)逐漸發(fā)展壯大，各類創(chuàng)新ＩＶＤ不斷上市并廣泛應(yīng)用于臨床。臨床試驗是ＩＶＤ性能評價的重要環(huán)節(jié)，也是ＩＶＤ注冊審批的重要依據(jù)。當前，我國ＩＶＤ注冊參照醫(yī)療器械管理，但ＩＶＤ臨床試驗與注冊具有其獨特性，具有相對獨立的法規(guī)要求。ＩＶＤ臨床試驗的一個重要特征就是基于臨床樣本開展試驗，整個臨床試驗過程涉及樣本采集、處理、運輸、保存、使用、銷毀等多個環(huán)節(jié)，試驗樣本管理不當勢必影響ＩＶＤ臨床試驗的科學(xué)性與規(guī)范性，成為ＩＶＤ臨床試驗核查的重要風(fēng)險點［１， ２］。此外，ＩＶＤ臨床試驗所用的臨床樣本在人類遺傳資源與生物安全管理方面也有嚴格的要求，具有法律合規(guī)性方面的風(fēng)險，亟需加以明確和規(guī)范。
國家藥品監(jiān)督管理局根據(jù)《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》（國家市場監(jiān)督管理總局令第４８號）［３］，組織制定了《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》并已于２０２１年９月２７日發(fā)布實施［４］。該指導(dǎo)原則對ＩＶＤ臨床試驗的科學(xué)性和規(guī)范性提出了更高的要求，規(guī)定ＩＶＤ臨床試驗應(yīng)完整記錄試驗樣本的來源、編號、保存、使用、留存、銷毀等各環(huán)節(jié)。鑒于ＩＶＤ臨床試驗中樣本管理的重要性，臨床試驗樣本來源的多樣性以及樣本管理過程的復(fù)雜性，湖北省藥物與醫(yī)療器械臨床評價學(xué)會及中國藥理學(xué)會藥物臨床試驗專業(yè)委員會專家組結(jié)合ＩＶＤ臨床試驗現(xiàn)狀，特制訂本共識。本共識適用于參考《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》進行臨床試驗的樣本管理，以規(guī)范臨床試驗樣本全流程的管理。
臨床試驗樣本指任何包含人體生物樣本信息的生物物質(zhì)，包括但不限于血液、尿液、痰液、腦脊液、糞便、陰道分泌物、鼻咽拭子、組織切片、骨髓、羊水、胸腔積液、腹腔積液等［４］。根據(jù)臨床試驗樣本的獲得方式把樣本分為現(xiàn)采集樣本、剩余樣本和生物樣本庫樣本３種類型。現(xiàn)采集樣本指根據(jù)臨床試驗方案要求采集入組受試者的新鮮樣本；剩余樣本指醫(yī)療機構(gòu)臨床常規(guī)檢測剩余的樣本；生物樣本庫樣本指由生物樣本庫收集保存的樣本。不同樣本類型在倫理或知情同意的要求、采集方式等方面的管理有所不同。ＩＶＤ臨床試驗應(yīng)當遵循《世界醫(yī)學(xué)大會赫爾辛基宣言》的倫理原則和國家涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理的相關(guān)規(guī)范。ＩＶＤ臨床試驗方案需考慮臨床試驗樣本的獲取、使用及試驗結(jié)果對受試者的風(fēng)險，確保臨床試驗不會將受試者置于不合理的風(fēng)險之中，臨床試驗方案應(yīng)提交倫理委員會審查并獲得批準［４， ５， ６， ７］。
（一）現(xiàn)采集樣本
對于現(xiàn)采樣本，通常需要受試者簽署同意參加臨床試驗的知情同意書，并根據(jù)臨床試驗方案設(shè)定的入選標準和排除標準對受試者進行篩選入組，受試者成功入組后根據(jù)產(chǎn)品說明書或臨床診療常規(guī)要求進行樣本的采集。知情同意書的內(nèi)容應(yīng)該符合相關(guān)法規(guī)的要求，應(yīng)當注明制定的版本和日期或者修訂后的版本和日期［６］。知情同意書應(yīng)當采用受試者能夠理解的語言和文字。知情同意書不應(yīng)當含有會引起受試者放棄合法權(quán)益以及免除醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)和主要研究者、申辦者應(yīng)當負責任的內(nèi)容。受試者為無民事行為能力人或者限制民事行為能力人的，應(yīng)當依法獲得其監(jiān)護人的書面知情同意。（二）剩余樣本
剩余樣本一般為受試者接受臨床常規(guī)診療所剩余的樣本；或者受試者前期參加臨床研究剩余的樣本，為避免臨床樣本資源的浪費以及再次采樣增加受試者的痛苦，可收集受試者的剩余樣本用于臨床試驗。使用受試者剩余樣本進行臨床試驗也應(yīng)獲取受試者的知情同意。以下情形經(jīng)倫理委員會審查批準后，可以免除簽署知情同意書［６］：（１）利用可識別身份信息的人體材料或者數(shù)據(jù)進行研究，已無法找到該受試者，且研究項目不涉及個人隱私和商業(yè)利益的；（２）生物樣本捐獻者已經(jīng)簽署了知情同意書，同意所捐獻樣本及相關(guān)信息可用于所有醫(yī)學(xué)研究的；（３）對于其他臨床研究的剩余樣本，如擬開展的臨床試驗未超出受試者簽署的知情同意范圍，可申請免于簽署知情同意書。（三）生物樣本庫樣本
生物樣本庫的倫理要求可參考《人類生物樣本庫倫理審查范本》［８］。使用生物樣本庫樣本進行臨床試驗時，如生物樣本庫樣本和相關(guān)數(shù)據(jù)的保藏和應(yīng)用研究按照規(guī)定獲得了相關(guān)受試者的知情同意，可申請免于再次簽署知情同意書［９］。如果樣本庫樣本的臨床用途不在樣本入庫時知情同意范圍以內(nèi)，應(yīng)當再次獲取受試者簽署的知情同意。２０１９年頒布的《中華人民共和國人類遺傳資源管理條例》及２０２１年頒布的《中華人民共和國生物安全法》從遺傳資源管理的角度對ＩＶＤ臨床試驗樣本管理提出了具體要求，ＩＶＤ臨床試驗應(yīng)當遵守，主要包括以下兩類情形［１０， １１］。
在中國境內(nèi)從事的中國人類遺傳資源采集活動，包括重要遺傳家系、特定地區(qū)人類遺傳資源和國務(wù)院科學(xué)技術(shù)行政部門規(guī)定種類、數(shù)量的人類遺傳資源的采集活動，在開始前須向中華人民共和國科學(xué)技術(shù)部提交采集審批申請并得到批準。ＩＶＤ臨床試驗在項目啟動前，如符合上述要求之一的，應(yīng)獲得科技部采集審批批準后才能開展樣本采集活動。臨床試驗實施過程中，如有方案變更涉及遺傳資源采集審批的，應(yīng)當根據(jù)科技部相關(guān)要求進行采集審批變更。（二）人類遺傳資源國際合作臨床試驗備案
ＩＶＤ臨床試驗在國內(nèi)臨床試驗機構(gòu)利用我國人類遺傳資源開展國際合作臨床試驗，不涉及人類遺傳資源材料出境的，申辦者或合同研究組織等相關(guān)方涉及外資背景的，在開展臨床試驗之前，應(yīng)完成科技部人類遺傳資源國際合作臨床試驗備案。
臨床試驗啟動之前，醫(yī)療機構(gòu)要制定臨床試驗樣本采集標準操作規(guī)程。對于現(xiàn)采集樣本，在獲得受試者的知情同意后，由臨床試驗主要研究者授權(quán)的醫(yī)務(wù)人員，按照醫(yī)療機構(gòu)臨床技術(shù)操作規(guī)范或全國臨床檢驗操作規(guī)程進行樣本采集；剩余樣本可在醫(yī)療機構(gòu)常規(guī)檢驗剩余樣本中根據(jù)臨床試驗方案的入選標準和排除標準進行篩選收集。采集臨床試驗方案規(guī)定的樣本后，給予每份樣本去標識化的唯一編號，詳細記錄采集信息。樣本的采集信息包含樣本實體采集和樣本數(shù)據(jù)采集，相關(guān)數(shù)據(jù)采集可通過實驗室信息系統(tǒng)或者醫(yī)院信息管理系統(tǒng)開展，包括但不限于受試者篩選號、樣本唯一性編號、采集時間、樣本類型、一般個人信息（姓名漢語拼音縮寫、性別、年齡）、臨床相關(guān)信息和隨訪資料信息等。唯一編號即入組號，一般由５位數(shù)字組成，前２位為中心編號，后３位為流水號，流水號不足３位時往前增加０補足３位，如中心０１入組的第一份樣本，入組號為０１００１。對于有不同樣本類型的產(chǎn)品，編號還應(yīng)加上樣本類型，根據(jù)液體樣本編碼表，參考列舉如下：如ＢＬＤ（全血）、ＰＬＡ（血漿）、ＳＥＲ（血清）、ＵＲＭ（尿液）、ＳＴＬ（糞便）、ＳＡＬ（唾液）等，如有血漿和血清２種樣本類型，０１號中心入組的第１份血漿樣本和第１份血清樣本，編號分別為０１ＰＬＡ００１和０１ＳＥＲ００１。需進行特殊處理或預(yù)處理的生物樣本，應(yīng)按照臨床試驗方案的要求進行處理并記錄。樣本靜置操作，應(yīng)記錄靜置時間、放置位置等；離心操作，應(yīng)記錄離心場所、離心機溫度、型號、轉(zhuǎn)數(shù)、離心開始和結(jié)束時間、操作人和復(fù)核人等；分裝操作，應(yīng)記錄分裝人、分裝地點、分裝時間和分裝前后樣本編號等信息。用于分離樣本的離心機需按照法定要求，到有資質(zhì)的計量檢定機構(gòu)定期進行檢定，檢定合格方可使用，確保設(shè)備處于良好工作狀態(tài)。血液樣本采集應(yīng)由培訓(xùn)合格且有采集資質(zhì)的人員執(zhí)行。常見的ＩＶＤ臨床試驗樣本的采集方法和注意事項見表１。
（二）生物樣本庫樣本的調(diào)用
調(diào)用生物樣本庫的樣本前，研究者需確認生物樣本庫中的樣本具有臨床試驗所需的必要的受試者臨床背景信息，確認樣本收集方式、保存條件、處理方式、凍融情況、剩余樣本量滿足臨床試驗需求；確保從樣本入庫到臨床試驗開展期間，樣本采集、保存、疾病診斷標準、診斷方法等沒有發(fā)生影響產(chǎn)品臨床性能評價的實質(zhì)性變化［１５］。研究者確認樣本滿足臨床試驗要求后，臨床試驗樣本管理人員向生物樣本庫管理人員提出申請，經(jīng)過生物樣本庫管理人員的審核批準后方可授權(quán)使用。生物樣本庫管理人員應(yīng)對保藏的樣本及數(shù)據(jù)信息加強管理和監(jiān)測，采取安全措施，制定應(yīng)急預(yù)案，確定保藏使用安全［１６］。樣本使用申請至少應(yīng)包含以下內(nèi)容：臨床試驗方案摘要，所需樣本信息、樣本類型、數(shù)量和規(guī)格。ＩＶＤ臨床試驗入組樣本需要特別關(guān)注偏倚的發(fā)生，避免出現(xiàn)臨床試驗科學(xué)性方面的問題。臨床試驗機構(gòu)內(nèi)部的樣本轉(zhuǎn)運應(yīng)符合機構(gòu)內(nèi)樣本轉(zhuǎn)運要求。臨床采集樣本后，應(yīng)在規(guī)定的時間和條件下轉(zhuǎn)運至檢測科室進行保存處理，且時間和溫度等條件可溯源。樣本外送轉(zhuǎn)運僅在特殊情況下方可進行，需提前在臨床試驗方案中明確并經(jīng)倫理委員會批準，如需由中心實驗室統(tǒng)一檢測的樣本或需要第三方確認試驗的樣本。所有臨床試驗樣本都被視為具有生物危害風(fēng)險，樣本的包裝和運輸應(yīng)嚴格遵循國家關(guān)于生物安全相關(guān)管理規(guī)定，如《高致病性病原微生物菌（毒）種或樣本運輸管理規(guī)定》等，并委托有資質(zhì)、有條件（如安全防護，冷藏或冷凍）的運輸公司進行運輸，保證樣本和運輸人員安全。轉(zhuǎn)運箱應(yīng)配備具有溫度記錄的設(shè)備，以記錄溫度原始數(shù)據(jù)，收件單位在接收樣本時必須核對樣本的質(zhì)量和相關(guān)文件，如有任何遺漏或損失，應(yīng)當及時提出，對于含有高致病病原體標本如新冠標本需用ＵＮ２８１４樣本轉(zhuǎn)運箱轉(zhuǎn)運。
轉(zhuǎn)運記錄包括樣本來源、樣本目的地、運輸和接收日期、運送方式（快遞公司、快遞單號、直接運送）、樣本唯一性編號、樣本類型、運輸數(shù)量、運輸條件（如干冰、室內(nèi)溫度等）、接收單位簽名、裝貨清單與實際情況的差異、對樣本已存在問題的說明（如接收時記錄樣本質(zhì)量誤差）、運輸實時溫度記錄等內(nèi)容。采集完的試驗樣本實體，由授權(quán)的樣本管理人員根據(jù)臨床試驗方案或產(chǎn)品說明書規(guī)定的樣本保存條件進行保存，并實時填寫樣本保存記錄，包括樣本編號、樣本種類、存儲條件、入庫時間、存放位置等。樣本保存期間應(yīng)有溫度記錄儀監(jiān)控存儲環(huán)境溫度。臨床試驗樣本的保存設(shè)備，如－７０ ℃超低溫冰箱、－２０ ℃低溫冰箱及４ ℃暫存冰箱應(yīng)定期進行維護和校準，確保設(shè)備處于良好工作狀態(tài)。用于監(jiān)控的溫度計或溫度感應(yīng)裝置需按照法定要求，到有資質(zhì)的計量檢定機構(gòu)定期進行檢定，檢定合格方可使用。ＩＶＤ臨床試驗樣本常見保存方法見表２。表２ 體外診斷試劑臨床試驗樣本常見保存方法
臨床試驗數(shù)據(jù)管理，應(yīng)由專人負責，使用姓名縮寫代替受試者姓名，相關(guān)研究者簽署保密協(xié)議或在臨床試驗方案、說明中明確責任義務(wù)，確保信息不傳遞給非相關(guān)人員，避免受試者信息外漏。樣本使用前，由編盲人員根據(jù)試驗需求量，將樣本分為２份，并按照樣本編盲表對樣本進行編盲。編盲可參考如下規(guī)則：中心編號＋隨機編號＋試劑類別。（１）中心編號：由２位數(shù)字組成，根據(jù)臨床試驗機構(gòu)確認，編號為０１、０２、０３等；（２）隨機編號由３位數(shù)字組成，記錄于編盲表中；（３）試劑類別分為考核試劑、參比試劑，其中考核試劑由字母“Ａ”表示，參比試劑由字母“Ｂ”表示。如入組號為０１００１的樣本，用于考核試劑檢測的編盲號為０１００１－Ａ，用于參比試劑檢測的編盲號為０１ＸＸＸ－Ｂ，其中編號“００１”與“ＸＸＸ”在編盲表中保持唯一對應(yīng)關(guān)系。樣本編盲確保臨床試驗每一份樣本應(yīng)可溯源至唯一受試者，同時要注意避免同一受試者樣本重復(fù)編盲［２，５，１７］。（二）樣本的分發(fā)
編盲人員將編盲完成的樣本分別分發(fā)給考核試劑檢測人員和參比試劑檢測人員，并填寫樣本出庫記錄或樣本分發(fā)表。（三）樣本的檢測
考核試劑檢測人員和參比試劑檢測人員分別按照考核試劑和參比試劑的要求對樣本進行前處理，如離心、靜置、核酸提取等，并實時填寫樣本處理記錄。樣本處理完成后按說明書對樣本進行質(zhì)控，質(zhì)控合格的樣本按照考核試劑或參比試劑說明書進行檢測，并實時填寫樣本檢測原始記錄。需要復(fù)測的樣本，可在此樣本編盲編號前增加字母“Ｒ”，如考核試劑編盲號為０１００１－Ａ的樣本需要復(fù)測，則復(fù)測編號為Ｒ０１００１－Ａ，并實時記錄樣本復(fù)測記錄。（四）樣本的揭盲及不一致樣本的復(fù)核
考核試劑和對比試劑檢測完成后，由編盲人員對數(shù)據(jù)進行揭盲。對于不一致的樣本，需要第三方試劑復(fù)核的，使用剩余的原始樣本按照第三方試劑說明書的要求進行復(fù)核檢測。復(fù)核樣本編號為在樣本入組號前加字母“Ｆ”，如入組號為０１００１的樣本需要用第三方試劑復(fù)核，則復(fù)核編碼為Ｆ０１００１，并實時記錄第三方試劑復(fù)核記錄，具體參見編碼規(guī)則（表３）。
表３ 體外診斷試劑臨床試驗樣本編號規(guī)則表
臨床試驗樣本中可能含有致病性病原微生物，為了避免出現(xiàn)泄露、感染造成人員危害，臨床試驗剩余樣本及其衍生物（處理后的樣本，如提取的核酸等）在臨床試驗完成后，應(yīng)按照國家相關(guān)生物安全規(guī)定進行無害化處理，并形成樣本銷毀記錄。銷毀記錄應(yīng)詳細記錄樣本銷毀時間、地點、銷毀方式，并由銷毀人簽字確認。無害化處理方式通常包括高壓滅菌、焚燒或由第三方處理機構(gòu)處理等。
使用樣本庫樣本的試驗完成后，剩余樣本由研究者向生物樣本庫提出退庫申請，并將剩余樣本信息、樣本類型、數(shù)量、剩余樣本量以及樣本實物轉(zhuǎn)交給樣本庫管理人員，由樣本庫管理人員確認樣本銷毀或繼續(xù)保存。臨床試驗樣本全流程管理的記錄應(yīng)真實、完整和可溯源，包括樣本采集信息、樣本鑒認代碼、樣本編盲、揭盲及樣本出入庫、保存、運輸、使用等過程記錄。記錄可采取紙質(zhì)記錄與電子記錄等形式，研究者應(yīng)在進行各項操作時同步完成相應(yīng)記錄。樣本全流程管理記錄應(yīng)妥善保管，待項目結(jié)題時轉(zhuǎn)交給臨床試驗機構(gòu)存檔備查。研究者或申辦者根據(jù)現(xiàn)實需要，可保存項目資料復(fù)印件。存檔的項目資料，除接受研究者、臨床試驗機構(gòu)及各級主管部門核查外，原則上不允許非相關(guān)人員隨意翻閱及復(fù)印。
２０２１年頒布的《中華人民共和國生物安全法》對實驗室樣本管理的生物安全性方面提出了更高的要求，在開展ＩＶＤ臨床試驗時應(yīng)當嚴格遵守［１１］。臨床樣本的生物安全按照病原微生物危害程度分為四個等級，不同等級臨床樣本應(yīng)在符合要求的實驗室開展研究工作。ＩＶＤ臨床試驗樣本的采集、運輸、使用與銷毀各環(huán)節(jié)應(yīng)當符合病原微生物管理的相關(guān)規(guī)定，加強生物安全防護。
隨著ＩＶＤ產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展，臨床試驗機構(gòu)承接ＩＶＤ臨床試驗的復(fù)雜程度也逐漸增加。ＩＶＤ臨床試驗樣本種類多樣、數(shù)量繁多，且涉及多個科室間協(xié)調(diào)，各科室保存樣本類型各有不同，保存條件也不盡相同，ＩＶＤ樣本管理不當導(dǎo)致臨床試驗真實性和合規(guī)性問題尤為突出。為確保遵守法規(guī)，保證臨床試驗質(zhì)量且不損害受試者權(quán)益，試驗樣本全過程規(guī)范管理尤為重要。本共識結(jié)合法規(guī)要求和臨床試驗實踐經(jīng)驗編制而成，供ＩＶＤ臨床試驗申辦者、臨床試驗機構(gòu)、合同研究組織及其他相關(guān)人員參考借鑒。
（文章來源于互聯(lián)網(wǎng)）
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