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隨著全球藥物研發(fā)的不斷深入，新的治療靶點和策略不斷涌現(xiàn)。在中國，藥物研發(fā)領域也在快速發(fā)展，但與全球先進水平相比，仍然存在一些尚未深入研究的領域。中國的醫(yī)藥研發(fā)要從跟隨者轉變?yōu)椴⑴苣酥令I跑者，＂中國新＂靶點的發(fā)掘顯得尤為重要。
本文基于藥融咨詢《２０２３年中國Ｉ類新藥靶點白皮書》部分內容，旨在揭示２０２３年＂中國新＂靶點的前沿動態(tài)，通過數(shù)據(jù)分析與特征歸納，為醫(yī)藥研究者、投資者及政策制定者提供指引，提供新的思路和方向。
一、什么是＂中國新＂靶點？
＂中國新＂＝ 全球－中國
中國新：在中國，國內企業(yè)研究較少或未取得研究進展的靶點
全球靶點：全球范圍內，已有藥物處于ＩＮＤ及以上研發(fā)階段的靶點
中國靶點：在中國，國內企業(yè)研究較多已取得研究進展的靶點
＂中國新＂靶點是指在全球范圍內已經(jīng)有藥物處于ＩＮＤ（新藥臨床試驗申請）及以上研發(fā)階段，但在中國國內尚未有藥物進入ＩＮＤ及以上階段的靶點。這些靶點在全球藥物研發(fā)中已經(jīng)獲得了一定的成藥性驗證，但在中國尚未得到充分的研究和開發(fā)。
二、２０２３年＂中國新＂靶點ＴＯＰ３０
通過藥融云全球藥物研發(fā)數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，根據(jù)全球靶點中處于ＩＮＤ至ＮＤＡ階段的藥品數(shù)量，去除已在中國有相應進展的靶點，我們篩選出了２０２３年＂中國新＂靶點的ＴＯＰ３０榜單。這一排名不僅反映了全球醫(yī)藥研發(fā)的前沿趨勢，更指明了中國醫(yī)藥創(chuàng)新的未來方向和潛力所在。
＂中國新＂靶點ＴＯＰ３０
２０２３年＂中國新＂靶點ＴＯＰ３０：ＮＬＲＰ３、ＣＢ２、ＤＭＤ、ＳＣＮ９Ａ、ＮＯＸ、ＧＡＢＡＢＲ、ＡＭＰＡＲ、ＰＳＡ、ＯＸＴＲ、ＨＡ、ＩＣＡＭ１、Ａｍｙｌｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＴＬＲ２、ＲＯＲγ、ｍＧｌｕＲ２、ＨＬＡ ｃｌａｓｓ Ｉ ａｎｔｉｇｅｎ、ＩＣＯＳ、ＰＬＫ１、ＰＤＥ１０、ＩＬ－８、ＭＡＧＥ、ＩＬ－１３、ＧＲＮ、ＧＤＮＦ、ＧＤＦ１５、ＣＣＫＢＲ、ＳＩＲＴ１、ＳＣＮＮ１、Ｍｉｔｅ ａｌｌｅｒｇｅｎ、ＤＮＡ－ＰＫ。
三、２０２３年＂中國新＂ＴＯＰ３０靶點特點
１． 治療領域分布
在２０２３年＂中國新＂ＴＯＰ３０靶點的藥品中，抗腫瘤領域占比最大，達到３０％。
惡性腫瘤是嚴重威脅人類健康的重大疾病。根據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構（ＩＡＲＣ）發(fā)布的最新癌癥負擔數(shù)據(jù)顯示：２０２０年全球新增癌癥患者達１９２９萬人，癌癥死亡人數(shù)為９９６萬人。中國新發(fā)病例數(shù)和死亡病例數(shù)分別高達４５７萬例和３００萬例。抗腫瘤藥物研發(fā)在中國仍具有巨大的市場潛力和研發(fā)價值。
其次是神經(jīng)系統(tǒng)領域，占比２４．８％，反映了神經(jīng)性疾病在中國的高發(fā)病率和迫切的治療需求。在神經(jīng)系統(tǒng)疾病領域，常見的疾病包括急慢性疼痛、中風、帕金森病、阿爾茨海默病、自閉癥、精神分裂癥等。
然后是消化系統(tǒng)和代謝領域，占比９％，顯示了中國在代謝性疾病治療領域的關注和研究。
消化系統(tǒng)疾病包括食管、胃、腸、肝、膽、胰等臟器的器質性和功能性疾病，臨床上十分常見。據(jù)統(tǒng)計胃腸病和肝病引起的疾病負擔占所有疾病的十分之一，在中國胃癌和肝癌分別是引起惡性腫瘤患者死因的第二位和第三位。
代謝疾病是指在體內生物化學過程發(fā)生障礙時，某些代謝物質如糖、脂肪、蛋白質、嘌呤、鈣銅等堆積或缺乏而引起的疾病。癥狀輕重不一，診斷依靠臨床表現(xiàn)及血、尿等生物化學檢查。
２． 研發(fā)階段分布
在２０２３年＂中國新＂ＴＯＰ３０靶點的藥品中，絕大多數(shù)藥品在國外仍然處于臨床早中期，包括臨床、臨床Ｉ期和臨床ＩＩ期，共計占比８７％。
其中，處于臨床ＩＩ階段的藥品占比最大，為４７％。這表明這些靶點的藥品在全球范圍內正在進行深入的臨床驗證和效果評估，同時也為中國藥物研發(fā)提供了寶貴的學習和借鑒機會。
三、２０２３年＂中國新＂靶點分析
· ＮＬＲＰ３： 炎癥領域的明星靶點
炎癥小體是一種較大的多聚體蛋白復合物，主要存在于先天免疫細胞中（如巨噬細胞）能夠感知外源性的病原相關分子模式（ＰＡＭＰｓ）或內源性的損傷相關分子模式（ＤＡＭＰｓ），繼而啟動炎癥反應、釋放炎癥因子，以及誘導細胞焦亡。炎癥小體有不同的亞型，包括ＮＬＲＰ１、ＮＬＲＰ３、ＮＬＲＰ６、ＮＬＲＣ４、ＮＬＲＰ１２、ＡＩＭ２等，其中ＮＬＲＰ３炎癥小體的研究最為深入。
ＮＬＲＰ３炎癥小體能夠被各種異常代謝產(chǎn)物，包括高血糖、飽和脂肪酸、膽固醇結晶等激活，所以ＮＬＲＰ３炎癥小體在２型糖尿病、動脈粥樣硬化、痛風、神經(jīng)退行性疾病、多發(fā)性硬化癥等疾病的發(fā)生中起重要作用。ＮＬＲＰ３自身的異常也會導致自身炎癥性疾病。因此，ＮＬＲＰ３也自然而然成為藥物開發(fā)最具吸引力的靶點之一。
ＮＬＲＰ３抑制劑：目前臨床治療ＮＬＲＰ３炎性小體相關疾病的策略是靶向下游產(chǎn)物ＩＬ－１β，但這對同時產(chǎn)生的ＩＬ－１８以及細胞焦亡沒有影響。隨著對其激活機制的深入探討，作用于ＮＬＲＰ３或其他組分蛋白或相關信號通路的藥物開發(fā)成為ＮＬＲＰ３炎性小體抑制劑的研究熱點，尤其是直接靶向ＮＬＲＰ３分子的藥物因更具特異性和有效性而引起廣泛關注。
其中，值得重點關注的在研項目有：Ｓｅｌｎｏｆｌａｓｔ、ＤＦＶ－８９０、ＶＴＸ３２３２及ＶＴＸ－２７３５、Ｄａｐａｎｓｕｌｔｒｉｅ、ＶＥＮＴ－０１等。
· ＣＢ２（大麻素受體２）
上世紀九十年代初期，科學家們發(fā)現(xiàn)人體和一些動物體內存在一類內源性大麻素系統(tǒng)，該系統(tǒng)參與調控體內的多種生理過程，其中包含內源性大麻素（ｅｎｄｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ）和大麻素受體（ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）。
目前，人體中已知的大麻素受體屬于Ｇ蛋白偶聯(lián)受體（Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ， ＧＰＣＲ），主要包含大麻素受體亞型Ｉ（ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｐｅ １， ＣＢ１）和大麻素受體亞型ＩＩ（ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｐｅ ２， ＣＢ２）。
ＣＢ２主要分布于外周免疫細胞，參與機體的免疫應答。直接接激活 ＣＢ１ 受體的化合物治療開發(fā)的一個主要限制是不必要的精神病理學作用，這些ＣＢ１介導的精神病理學作用嚴重限制了ＣＢ１激動劑的開發(fā)。與之相反，ＣＢ２受體的激活似乎不會產(chǎn)生這些精神病理學效應。
ＣＢ２適應癥廣泛，涉及各類疼痛、炎癥性疾病、神經(jīng)退行性疾病、癌癥、自免性疾病如多發(fā)性硬化和哮喘等［４］。但目前針對ＣＢ２的激動劑選擇性差，通常會非特異性激活ＣＢ１而引起ＣＮＳ副作用。迄今為止并沒有靶向ＣＢ２受體的相關藥物成功上市。
百奧動物自主開發(fā)Ｂ－ｈＣＢ１ ｍｉｃｅ、Ｂ－ｈＣＢ２ ｍｉｃｅ人源化小鼠，助力Ｉ型大麻素受體ＣＢ１和ＩＩ型大麻素受體ＣＢ２靶點的臨床前藥物研發(fā)。
結語：
＂中國新＂靶點的發(fā)現(xiàn)和研究，為中國藥物研發(fā)提供了新的方向和機遇。通過關注這些在全球已經(jīng)獲得一定成藥性驗證但在中國尚未深入研究的靶點，我們可以借鑒全球藥物研發(fā)的經(jīng)驗和技術，加速中國藥物研發(fā)的進程。同時，這也要求中國藥物研發(fā)機構和企業(yè)加強國際合作和交流，共同推動全球藥物研發(fā)的進步和發(fā)展。
(文章來源于健康界)
